Pourquoi les enfants et de nombreux adultes sont peu affectés par le Covid-19

Le 18/10/2022 par Laurent Mucchielli

Par Hélène BANOUN, pharmacien biologiste, PhD, ancienne chargée de recherches à l’INSERM.

Cet article résume un article paru en Anglais : H. Banoun, « Why are children and many adults not affected by COVID-19 ? Role of the host immune response », Infectious Diseases Research, 2022, 3 (3), 18 [en ligne].

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Le 15 juin 2022, la FDA (Food and Drug Administration, USA) a approuvé les vaccins Pfizer et Moderna pour les bébés et les jeunes enfants (de 6 mois à 5 ans). D’après le rapport officiel de la FDA, les vaccins anti-Covid ne sont pas efficaces et sont toxiques pour cette tranche d’âge (ce que montrent les données, même si ce n’est pas écrit en toutes lettres) (1). Ceci est d’autant plus scandaleux que toutes les données montrent que les enfants sont très peu atteints par la Covid-19. De plus, une étude observationnelle (après commercialisation) du vaccin pour les 5-11 ans montre une très faible efficacité contre l’infection (17%) et la Covid symptomatique (18%) en Israël (2).

Les enfants sont moins susceptibles à la Covid-19 que les adultes : ils font souvent des formes asymptomatiques et très rarement des formes sévères. Cette protection est valable pour tous les variants du virus. Les proches parents précédents du SARS-CoV-2, le MERS et le SARS-CoV étaient déjà moins sévères chez les enfants, comme l’herpès, le virus varicelle, Epstein-Barr et la dengue. Par contre le VRS, la grippe, les rhinovirus et les métapneumovirus peuvent tous causer des maladies graves et figurent parmi les principales causes de décès chez les enfants de moins de 5 ans. Le Covid long est moins fréquent et moins sévère chez l’enfant que chez l’adulte. Toutes les données sont concordantes à ce sujet (3).

Données statistiques

En France, selon Santé Publique France, entre le 1er mars 2020 et le 6 avril 2021, il n’y a eu que 9 enfants de 0-14 ans admis en soins critiques et 5 décès dont 1 seul sans comorbidités connues (4). En Europe, sur un total de 820 404 cas pédiatriques symptomatiques, il y a eu 9 611 hospitalisations (soit 1,2%) des cas, 640 admissions en soins intensifs (soit 0,08% de tous les cas et 6,7% des cas hospitalisés) et 84 décès (soit 0,01% de tous les cas et 0,9% des cas hospitalisés). Les probabilités ajustées d’hospitalisation, d’admission en soins intensifs et de décès étaient respectivement 7, 9 et 27 fois plus élevées chez les cas présentant au moins une comorbidité que chez ceux n’en présentant aucune (5). Aux USA, selon les CDC, les enfants représentaient moins de 3% du total des hospitalisations signalées, et moins de 2% de tous les cas de Covid-19 chez l’enfant ont entraîné une hospitalisation. Moins de 0,03% des cas de Covid pédiatriques ont entraîné la mort (6). En Chine 94% des « cas » de Covid étaient asymptomatiques. Et dans les rares cas de syndrome Kawasaki-like post-Covid, la majorité des enfants guérit en quelques jours (7).

Enfin, les nouveaux variants (dont omicron) ne sont pas plus dangereux pour les enfants malgré des annonces alarmistes entendues régulièrement dans la presse mainstream.

Immunopathogenèse de la Covid

Pour comprendre les raisons de la protection des enfants, il faut connaître l’immunopathogenèse de la Covid-19. L’infection virale stimule le système immunitaire : si les réponses immunitaires innées (non spécifiques et préexistantes) ne parviennent pas à éliminer le virus, le système immunitaire adaptatif est activé (spécifique du virus et mettant en jeu les anticorps et l’immunité cellulaire).

Le système immunitaire inné est la première ligne de défense contre les pathogènes et ses acteurs sont les phagocytes (cellules capables de « manger » les bactéries et virus) qui comprennent les macrophages et les cellules dendritiques. Ces cellules reconnaissent les microorganismes par des motifs moléculaires qui leur sont communs. À l’inverse, le système immunitaire adaptatif (anticorps et cellules spécifiques) reconnaît des antigènes spécifiques de chaque microorganisme. Après reconnaissance du virus par les cellules de l’immunité innée, la réponse immunitaire dépend fortement des réponses interféron (IFN) pour éliminer le virus. Les IFN favorisent la phagocytose, activent les NK (cellules tueuses de virus) et initient la réponse anticorps. L’induction des cellules immunitaires innées et adaptatives stimule la sécrétion de petites molécules (cytokines, comme les interleukines et l’interféron). Ces cytokines favorisent l’afflux de cellules (monocytes/macrophages et neutrophiles) du sang vers le site de l’infection. Ces cellules sécrètent des substances cytotoxiques pouvant éliminer l’infection virale, mais ces substances peuvent conduire à une hyper-inflammation responsable en partie de « l’orage cytokinique » de la Covid-19 sévère. Un indice en faveur du rôle primordial de l’immunité innée est que les patients présentant des défauts dans les cellules immunitaires adaptatives, qu’il s’agisse de cellules B (productrices d’anticorps), de cellules T (immunité cellulaire) ou des deux, développent généralement un Covid-19 léger ou asymptomatique (8). Le virus du SRAS-CoV-1 échappe à la réponse immunitaire innée en supprimant les réponses interféron (9). Les patients Covid-19 sévères présentent une réponse IFN réduite et des taux plus élevés de cytokines inflammatoires. Nous verrons qu’il faut tenir compte de la temporalité de l’expression de l’IFN selon qu’elle est précoce ou tardive et que l’IFN a un rôle à double tranchant.

Raisons biologiques possibles de la protection des enfants

Les chercheurs ont passé en revue les raisons biologiques possibles de la protection des enfants et ils ont retenu que les changements des fonctions immunitaires, les lésions endothéliales (de la paroi des vaisseaux) et les modifications des fonctions de la coagulation pouvaient expliquer le gradient de sévérité lié à l’âge (10). D’autres raisons avaient été évoquées mais ne semblent pas jouer un rôle primordial dans cette protection. Il ne s’agit pas en effet d’une différence dans les récepteurs du virus (le récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 [ACE2], présent sur de multiples types de cellules dans tout l’organisme, est le principal récepteur pour l’entrée du SRAS-CoV-2 dans les cellules humaines, tandis que la sérine-protéase transmembranaire 2 [TMPRSS2] est la principale protéase associée à l’entrée, qui clive et active la protéine S -spike- du SRAS-CoV-2, ce qui facilite l’entrée du virus dans les cellules).

Il a été postulé que la quantité et la répartition différente des récepteurs du virus entre les enfants et les adultes contribuent aux différences liées à l’âge dans la gravité de la Covid-19. Cependant, les nombreuses études sur ce sujet font état de résultats contradictoires (11). Certaines études (10) montrent une plus faible expression des récepteurs du virus dans l’épithélium nasal des enfants par rapport aux adultes, tandis que d’autres n’ont pas trouvé de différences liées à l’âge. Par conséquent, ces facteurs d’entrée virale ne peuvent pas expliquer les différences de physiopathologie du SRAS-CoV-2 entre les enfants et les adultes. Concernant l’aspect contradictoire des résultats des corrélations entre taux d’ACE2 et sévérité de la COVID-19, il faut considérer tout le système rénine-angiotensine qui est perturbé par le virus (et en particulier les récepteurs ATR2, plus exprimés chez les enfants et qui sont anti-inflammatoires) : chez les enfants le système rénine-angiotensine est moins déséquilibré vers le côté pro-inflammatoire que chez les adultes. Nous verrons plus bas qu’en effet cet équilibre pourrait expliquer la protection des enfants.

Il existe peu de preuves à l’appui de l’hypothèse selon laquelle la charge virale (la quantité de virus présente dans les sécrétions d’un patient infecté) est responsable des différences de sévérité de la Covid-19 liées à l’âge. Les enfants et les adultes présentent généralement des charges virales et des excrétions des voies respiratoires similaires (les études (10) sont assez contradictoires et ne permettent pas de conclure). D’ailleurs les patients qui développent des symptômes bénins ont des charges virales supérieures à celle des cas de Covid-19 sévère (12), même s’il peut exister des exceptions (des patients sévères avec de fortes charges virales).

Les anticorps

La différence de protection ne peut pas venir des taux d’anticorps anti-Covid qui sont comparables chez les enfants et les adultes. Concernant la réponse humorale (par anticorps), les taux d’anticorps neutralisants sont similaires chez les enfants et chez les adultes. S’agissant de la cible des anticorps, les enfants infectés développent une réponse humorale plus diversifiée que les adultes avec des anticorps dirigés contre toutes les protéines accessibles du virus. On retrouve cette différence de cible des anticorps chez les adultes peu atteints (par rapport aux adultes gravement atteints).

Le type d’anticorps produit varie aussi selon la sévérité de l’infection : il faut souligner le rôle des anticorps des muqueuses (IgA mucosales) qui sont induites par l’entrée naturelle du virus par les voies aériennes supérieures. Ces anticorps des muqueuses ne sont pas produits suite à une vaccination étant donné que le vaccin est injecté par voie intra-musculaire (des IgA moins efficaces sont produites dans ce cas dans le sang et possiblement dans les muqueuses). Un faible taux d’anticorps dans les muqueuses est associé à une plus grande susceptibilité aux infections respiratoires en général. La quantité d’IgA des muqueuses diminue avec l’âge et l’obésité (13). On retrouve dans le lait pré-pandémique de femmes ougandaises et américaines des IgA à réactivité croisée entre les coronavirus de rhume banal (HCoVs) et le SARS-CoV-2 ; ces IgA ont montré un pouvoir neutralisant du virus. Ces IgA pourraient participer à la protection des nouveau-nés contre la Covid-19 (14).

La réponse précoce est essentielle : les IgA mucosales apparaissent dès le premier jour de l’infection par des virus de rhume banal. Pour le SARS-CoV-2 aussi, les réponses précoces sont dominées par des IgA muqueuses et les IgA neutralisantes sont détectables dans la salive jusqu’à 2 mois après l’apparition des symptômes. Chez les souris, seules les IgA (et pas les IgG, les seuls anticorps couramment dosés dans le sang chez l’homme) préviennent l’expansion de l’infection grippale en la bloquant dès les voies respiratoires supérieures. Mais les anticorps pourraient jouer un rôle mineur dans la protection puisque les enfants atteints de troubles affectant leur réponse immunitaire adaptative – humorale (par anticorps) ou cellulaire – ne rencontrent pas de problèmes lorsqu’ils ont été infectés par le SRAS-CoV-2. Par contre, parmi les COVID-19 sévères pédiatriques, il y avait des enfants dont la réponse immunitaire innée était déficiente : le système inné plutôt que le système adaptatif serait capable de vaincre ce virus.

Immunité croisée

On a évoqué également le rôle de l’immunité croisée avec les coronavirus de rhume banal (HCoVs) : les enfants seraient plus souvent infectés que les adultes et l’immunité acquise les protègerait du SARS-CoV-2 (virus de la Covid-19) grâce aux antigènes communs à tous ces virus. Mais la plupart des adultes (dont le sang a été prélevé avant la pandémie) possèdent également une réactivité croisée envers le SARS-CoV-2 et celle-ci n’est pas corrélée à la protection envers la maladie Covid-19. Cette réactivité croisée préexistante semble donc exister à tous les âges mais elle est différente qualitativement : les antigènes préférentiellement ciblés par ces anticorps sont différents selon l’âge ainsi que le type d’anticorps (IgG, IgM, IgA). Au niveau cellulaire, la différence est aussi qualitative et réside plus dans la naïveté des cellules impliquées : chez les enfants les lymphocytes sont moins spécialisés et sont plus capables de réagir à des antigènes et des pathogènes nouveaux. Ces différences qualitatives dans la réactivité croisée pourraient contribuer à expliquer la protection des enfants en agissant en synergie avec les autres différences dans la réponse entre enfants et adultes (11).

D’un point de vue général, l’âge (et le stress) est associé à une altération du système immunitaire (l’inflamm-aging est défini par une production accrue de cytokines pro-inflammatoires qui est le reflet d’un état basal d’inflammation chronique). Les personnes âgées n’ont pas forcément un âge immunologique correspondant à leur âge réel : c’est l’état inflammatoire basal qui détermine cet âge immunologique (15). En comparant la réponse immune des enfants et celle des adultes faisant des formes bénignes ou asymptomatiques de Covid-19 les chercheurs ont trouvé des similitudes : la différence avec la réponse des adultes gravement atteints se situe à un niveau qualitatif plutôt que quantitatif. Le devenir des infections Covid se joue dans la réponse innée au niveau des cellules des voies aériennes supérieures et cette réponse innée serait plus efficace chez les enfants (et aussi chez les adultes asymptomatiques).  La différence entre enfants et adultes résiderait dans la composition cellulaire différente de la barrière constituée par les muqueuses des voies aériennes supérieures (et pulmonaires). Les cellules épithéliales, les cellules lymphoïdes, les macrophages alvéolaires (pulmonaires) et les cellules dendritiques constituent la première barrière que rencontrent les virus respiratoires (rhinovirus, virus respiratoire syncytial, grippe et coronavirus par exemple) depuis le nasopharynx jusqu’à l’épithélium alvéolaire.  Les enfants possèdent plus de lymphocytes naïfs capables de répondre plus efficacement à de nouveaux pathogènes et leur réponse innée est mieux coordonnée et mieux régulée, par exemple, leurs cellules immunitaires réagissent de façon plus proportionnée à la charge virale que chez les adultes. Les cellules épithéliales et immunitaires des voies respiratoires supérieures (nez) des enfants sont pré-activées et prêtes à détecter le virus. Les enfants éliminent beaucoup plus rapidement le SRAS-CoV-2 que les adultes : ils arrêtent la réplication virale plus tôt. Le même profil que celui des enfants est retrouvé chez les patients adultes non pneumoniques infectés par le SRAS-CoV-2 : la réponse antivirale innée peut limiter la propagation virale jusqu’aux poumons, en confinant le virus dans les voies respiratoires supérieures.

Les patients atteints de Covid sévères présentent des similitudes avec d’autres conditions hyper-inflammatoires. Là encore, la réponse des enfants est comparable avec celle des personnes asymptomatiques ou présentant une Covid peu sévère mais la différence avec les cas sévères est qualitative et assez subtile et résiderait peut-être dans la précocité de la réponse innée. L’interféron (IFN, une molécule naturelle antivirale) est produit précocement au cours de la réponse innée chez les enfants et les adultes peu atteints, d’ailleurs les auto-anticorps anti-interféron sont associés à la sévérité de la maladie.  Mais le rôle de l’IFN est à double tranchant et au cours de la phase sévère de la maladie on a trouvé des taux élevés d’IFN produits lors de la phase d’« orage cytokinique » : la réponse immune s’emballe (16).

Le microbiote et les co-infections

L’infection par le SARS-CoV-2 commence par la cavité orale et est influencée par son microbiote (l’ensemble des microorganismes présents chez un individu). Les patients Covid-19 ont un microbiote significativement altéré par rapport aux patients malades de la grippe ou aux individus sains. Une dysbiose orale est associée aux Covid-19 graves : le microbiote oral joue un rôle dans l’activation de l’immunité innée et humorale contre le SARS-CoV-2. Il en est de même pour le microbiote nasal. Le microbiote salivaire altéré des patients sévères est associé à des diarrhées chez ceux-ci.

La diversité du microbiote salivaire et nasopharyngé diminue avec l’âge et pourrait prédisposer les personnes âgées à une maladie sévère (17). Les Covid longs seraient associées à la persistance d’ARN viral dans l’intestin et à des signes de dysfonctionnement digestif. Un microbiote perturbé pourrait aussi favoriser des co-infections. Les bactéries présentes dans les dysbioses des microbiomes environnants (buccal, pulmonaire ou digestif) sont associées à des Covid graves : Une étude chinoise (18) illustre que les personnes co-infectées entrant à l’hôpital meurent 20 fois plus que celles qui ne présentent pas de co-infections. Il faut souligner également le rôle possible des Mycoplasmes (bactéries intracellulaires) qui sont capables d’amplifier la multiplication intracellulaire des virus. Les enfants sont très touchés par les infections communautaires à Mycoplasma pneumoniae et possèdent des anticorps anti-mycoplasme. La positivité aux anticorps anti-mycoplasme est un facteur potentiel de protection contre l’infection par le SRAS-CoV-2. Et en effet, près d’un tiers des enfants atteints de Covid-19 présentent une co-infection, le plus souvent causée par Mycoplasma pneumoniaie. La co-infection n’entraîne pas d’exacerbation significative des manifestations cliniques. Les adultes, moins sujets aux infections à Mycoplasmes, auraient moins d’anticorps (19).

Comment traduire ces données immunologiques complexes dans la prévention et le traitement ?

Il est plausible de suggérer que l’altération de la réponse immunitaire au cours du vieillissement (l’inflamm-aging) augmente la gravité de la Covid-19 chez les personnes âgées. Les moyens simples pour remédier à l’inflamm-aging sont en priorité d’agir contre l’obésité, pratiquer l’exercice physique et rétablir un microbiote intestinal équilibré.

L’inhibition de la réponse inflammatoire causée par une réponse immunitaire déréglée peut être une thérapie efficace pour prévenir les Covid-19. Les médicaments immunomodulateurs ont donc toute leur place, l’hydroxychloroquine (20) et l’ivermectine (21), qui ont démontré leur efficacité (22, 23), sont des immunomodulateurs comme les corticoïdes.

Dans un essai clinique mené au Royaume-Uni, on a observé que le glucocorticoïde synthétique dexaméthasone a supprimé les décès d’un tiers chez les patients atteints de Covid qui étaient intubés. La dexaméthasone n’a pas eu d’impact sur les patients non sévères, mais elle a été très efficace dans le cas des patients sévères intubés et a réduit leur risque de décès de 20%. Une autre étude a rapporté qu’un traitement à court terme avec de la dexaméthasone réduisait significativement les niveaux de protéine C-réactive (marqueur de l’inflammation) et la durée de séjour des patients Covid-19 dans les hôpitaux (24).

L’hypothèse que les antihistaminiques pourraient agir pour contrer l’orage cytokinique a été émise dès février 2020 par le Dr Stéphane Arminjon de Haute Savoie. Cette hypothèse a été confirmée par des études cliniques (voir la référence 11 pour la liste des études citées dans ce paragraphe).

Le microbiote intestinal régule la santé pulmonaire et l’inflammation pulmonaire a également un effet sur le microbiote intestinal (MI). Ainsi, le MI et le poumon sont interconnectés l’un avec l’autre et affectent leur développement respectif.  Un essai clinique est en cours pour tester le rôle du MI dans la Covid-19.

Un inhibiteur de la zonuline (une protéine qui augmente la perméabilité intestinale) donne des résultats positifs chez des enfants atteints de MIS-C (syndrome multi-inflammatoire) : le MIS-C serait associé à une augmentation de la perméabilité de la barrière intestinale permettant le passage des virions intestinaux dans la circulation générale.

Les probiotiques modulent le MI, régulent le système immunitaire et maintiennent l’intégrité de l’intestin. L’Administration nationale chinoise de la médecine traditionnelle et la Commission nationale chinoise de la santé ont également proposé l’utilisation de probiotiques pour le traitement de l’infection par le SRAS-CoV-2. L’administration de probiotiques à des patients gravement atteints de pneumonie (sous assistance respiratoire) a permis de réduire de manière significative le recours à l’intubation (25). Les probiotiques peuvent également être utilisés pour prévenir la dysbiose dans la Covid-19. Un autre mécanisme par lequel les probiotiques peuvent prévenir l’infection par le SRAS-CoV-2 est la modulation du système immunitaire. Les probiotiques ont montré des propriétés anti-inflammatoires.

Traitement du vieillissement immunitaire

Chez les souris, comme chez l’homme, la sévérité des infections SARS, MERS et COVID-19 augmente avec l’âge. Des chercheurs (26) ont testé un antagoniste d’une prostaglandine qui augmente dans les poumons avec l’âge et empêche la migration correcte des cellules dendritiques (cellules de l’immunité innée qui collaborent avec les cellules B de l’immunité adaptative).

Chez les souris âgées, des niveaux élevés de cette prostaglandine sont corrélés avec de mauvais résultats cliniques. Les souris âgées qui ne l’expriment pas sont protégées contre la Covid sévère.

Cette prostaglandine est responsable d’une migration altérée des cellules dendritiques vers les ganglions lymphatiques ce qui entraîne une réponse T sub-optimale. Elle augmente avec l’inflamm-aging et le stress oxydatif. Un antagoniste spécifique de cette prostaglandine accélère la clairance virale et diminue les changements pathologiques dans les poumons, augmente la migration des cellules dendritiques respiratoires des poumons vers les ganglions lymphatiques. Cet antagoniste a déjà été testé en essais cliniques contre la rhinite allergique et un essai clinique est en cours dans le traitement de la Covid.

Stimulation de l’immunité innée

Une équipe de l’université de Yale (27) a identifié un médicament antiviral qui active le système immunitaire inné et semble avoir un fort potentiel prophylactique et thérapeutique chez la souris, ce qui signifie qu’il pourrait à la fois prévenir et traiter la Covid-19 chez l’homme. L’immunité innée repose sur l’identification des motifs moléculaires associés aux agents pathogènes par des récepteurs de reconnaissance des motifs. Le médicament testé sur des modèles de souris est un agoniste d’un de ces récepteurs (il active ce récepteur) : il génère une réponse immunitaire innée robuste chez la souris et il pourrait produire une réaction tout aussi puissante chez l’homme. Son administration à des souris quatre heures après l’infection par le SRAS-CoV-2 atténuait considérablement les symptômes et améliorait les chances de survie.

Ce médicament fonctionne également chez les souris immunodéficientes dépourvues de cellules B (productrices d’anticorps) et de cellules T fonctionnelles :la réponse adaptative n’est donc pas nécessaire à la guérison. Cette molécule stimule la prolifération rapide d’interféron dans les voies respiratoires et elle est beaucoup moins chère que les médicaments à base d’interféron. Si cela est vrai pour le SRAS-CoV-2, il est probable que ce soit le cas pour de nombreux autres virus à ARN qui simulent la même voie de signalisation immunitaire.

Toutes ces pistes thérapeutiques pourraient s’appliquer à d’autres infections virales, tout comme les conseils de lutte contre l’obésité, la pratique de l’exercice physique, la complémentation en vitamine D et autres micronutriments et le maintien d’un microbiote intestinal équilibré : tout ce qui concoure à soigner son système immunitaire est peu onéreux mais ne rapporte pas beaucoup à l’industrie pharmaceutique et ne sera donc mis en valeur ni par les gouvernements sous contrat avec ces industriels ni par les médias officiels qui ne font que relayer le discours gouvernemental.

Notes et références

(1) H. Banoun (alias E. Kahn), « La FDA approuve le vaccin pour les bébés à partir de 6 mois sans aucune justification d’efficacité ou de sécurité », AIMSIB, 30 juin 2022 [en ligne].

(2) C. J. Cohen-Stavi et al., « BNT162b2 Vaccine Effectiveness against Omicron in Children 5 to 11 Years of Age », New England Journal of Medicine, 2022, 387 (3) p. 227-236 [en ligne].

(3) Voir S. Rao et al., « Clinical Features and Burden of Postacute Sequelae of SARS-CoV-2 Infection in Children and Adolescents », JAMA Pediatrics, 2022, 176 (10), p. 1000-1009 [en ligne], ainsi que J. Hirt et al., « Validity of reported post-acute health outcomes in children with SARS-CoV-2 infection: a systematic review », Archives of Disease in Childhood, à paraître [actuellement disponible en pré-print].

(4) Santé Publique France, « COVID-19 : point épidémiologique du 8 avril 2021 », 8 avril 2021 (en ligne).

(5)  N. Bundle et al., « COVID-19 trends and severity among symptomatic children aged 0–17 years in 10 European Union countries, 3 August 2020 to 3 October 2021 », Eurosurveillance. Europe’s journal on infectious disease surveillance, epidemiology, prevention and control, 2021, 26 (50), 2101098 [en ligne].

(6) Children and COVID-19: State Data Report. A joint report from the American Academy of Pediatrics and the Children’s Hospital Association, 4 janvier 2021 [en ligne].

(7) C. Zhang et al., « Clinical and epidemiological characteristics of pediatric SARS-CoV-2 infections in China: A multicenter case series », PLoS Medicine, 2020,17 (6), e1003130 [en ligne].

(8) P. Brodin et al., « SARS-CoV-2 infections in children: Understanding diverse outcomes », Immunity, 2022, 55 (2), p. 201-209 [en ligne].

(9) R. Channappanavar et al., « Dysregulated Type I Interferon and Inflammatory Monocyte-Macrophage Responses Cause Lethal Pneumonia in SARS-CoV-Infected Mice », Cell Host & Microbe, 2016, 19 (2), p. 181-193 [en ligne].

(10) P. Zimmermann, N. Curtis, « Why Does the Severity of COVID-19 Differ With Age ? Understanding the Mechanisms Underlying the Age Gradient in Outcome Following SARS-CoV-2 Infection », The Pediatric Infectious Disease Journal, 2022, 41 (2), e36-e45 [en ligne].

(11) H. Banoun, « Why are children and many adults not affected by COVID-19? Role of the host immune response », Infectious Diseases Research, 2022, 3 (3):18 [en ligne].

(12) E. Rouchka, et al., « Induction of interferon response by high viral loads at early stage infection may protect against severe outcomes in COVID-19 patients », Scientific Reports, 2021, 11, 15715 [en ligne].

(13) K. Tsukinoki et al., « Prevalence of Salivary IgA Reacting with SARS-CoV-2 among Japanese People Unexposed to the Virus », MedRxiv, 2022, 22268986 [pré-print en ligne].

(14) T. Egwang et al., « Differential pre-pandemic breast milk IgA reactivity against SARS-CoV-2 and circulating human coronaviruses in Ugandan and American mothers », Internation al Journal of Infectious Diseases, 2021, 112, p. 165-172 [en ligne].

(15) N. Sayed, et al., « An inflammatory aging clock (iAge) based on deep learning tracks multimorbidity, immunosenescence, frailty and cardiovascular aging », Nature Aging, 2021, 1, p. 598-615 [en ligne].

(16) G. Xu et al., « The Transient IFN Response and the Delay of Adaptive Immunity Feature the Severity of COVID-19 », Frontiers in Immunology, 2022, 12, 5846 [en ligne].

(17) J. Kim et al., « The salivary and nasopharyngeal microbiomes are associated with SARS-CoV-2 infection and disease severity », BioRxiv, 2022, 494162 [pré-print en ligne].

(18) S. He S et al. « Clinical characteristics of COVID-19 patients with clinically diagnosed bacterial co- infection: A multi-center study », PLoS One, 2021, 16 (4), e0249668  [en ligne].

(19) Mi B. et al., « Serum Mycoplasma pneumoniae IgG in COVID-19: A protective factor », MedRxiv, 2020 [en ligne].

(20) L. Chandler et al., « Immunomodulatory Effects of Hydroxychloroquine and Chloroquine in Viral Infections and Their Potential Application in Retinal Gene Therapy », International Journal of Molecular Sciences, 2020, 21 (14), 4972 [en ligne].

(21) M. Sajid et al., « Immunomodulatory effect of various anti-parasitics: a review », Parasitology, 2006, 132 (Pt3), p. 301–313 [en ligne].

(22) M. Million et al. « Early combination therapy with hydroxychloroquine and azithromycin reduces
mortality in 10,429 COVID-19 outpatients », Reviews in Cardiovascular Medicine, 2021, 22 (3), p. 1063-1072 [en ligne].

(23) P. Kory et al., « Review of the Emerging Evidence Demonstrating the Efficacy of Ivermectin in the Prophylaxis and Treatment of COVID-19 », American Journal of Therapeutics, 2021, 28 (3), p. e299-e318 [en ligne].

(24) H. Ledford, « Coronavirus breakthrough: dexamethasone is first drug shown to save lives », Nature, 2020, 582 (7813), 469 [en ligne].

(25) J. Mak, F. Chan, S. Ng, « Probiotics and COVID-19: one size does not fit all », The Lancet Gastroenterology & Hepatology, 2020, 5 (7), p. 644-645 [en ligne].

(26) Wong L.R. et al., « Eicosanoid signaling blockade protects middle-aged mice from severe COVID-19 », Nature, 2022, 605 (7908), p. 146-151 [en ligne].

(27) T. Mao et al., « A stem-loop RNA RIG-I agonist protects against acute and chronic SARS-CoV-2 infection in mice », Journal of Experimental Medicine, 2021, 219 (1), e20211818 [en ligne].